6. Tratamento da Leucodistrofia Metacromática

Não há cura disponível atualmente para a LDM, o foco está na melhoria da qualidade de vida, tratando os sintomas. 

Tratamento sintomático:

  • Convulsões: Medicamentos antiepiléticos ou anticonvulsivantes 
  • Espasticidade: baclofeno, ciclobenzaprina, toxina botox A
  • Distonia: toxina botulínica, medicamentos sintomáticos
  • Disautonomia: terapia anticolinérgica, midodrina oral ou fludrocortisona
  • Dor: AINEs, gabapentina, pregabalina, inibidores de recaptação de serotonina-norepinefrina, etc.
  • Problemas nutricionais e gastrointestinais: famotidina ou pantoprazol para pirose e refluxo; Docusato e sena para facilitar a evacuação, ajudando no alívio da constipação; Gastrostomia e sondas para ajudar com problemas de alimentação e nutrição.
  • Problemas de insônia/humor - IRSNs, como mirtazapina, antidepressivos tricíclicos (TCAs), inibidores de recaptação de serotonina (ISRS), etc.
  • Artralgias/mialgias, mobilidade, deficiências funcionais nas atividades da vida diária - terapia física, ocupacional, cognitiva e de marcha


Terapias multiprofissionais:O tratamento da leucodistrofia metacromática envolve uma abordagem multiprofissional que reúne diversas especialidades para atender às necessidades físicas, mentais e sociais dos pacientes. Esse cuidado integrado é essencial para melhorar a qualidade de vida e retardar a progressão dos sintomas.

  • Fisioterapia (FST): Ajuda a melhorar a mobilidade, a força muscular e a flexibilidade, aliviando a dor e a rigidez dos músculos. É importante para manter a capacidade de movimentação e prevenir complicações.
  • Fonoaudiologia: Foca em dificuldades de comunicação e deglutição. Técnicas específicas ajudam o paciente a se expressar e a se alimentar com mais segurança, evitando riscos como engasgos e desnutrição.
  • Terapia Ocupacional: Trabalha com o desenvolvimento de habilidades para atividades diárias, como higiene pessoal, alimentação e vestimenta. Isso ajuda a preservar a autonomia do paciente e facilita o dia a dia.
  • Psicoterapia: Suporte essencial para enfrentar os desafios emocionais e de saúde mental associados à LM, ajudando o paciente e sua família a lidar com o diagnóstico e o tratamento.
  • Entre outros.


Aconselhamento genético:Essa condição é herdada em um padrão autossômico recessivo , o que significa que ambas as cópias do gene em cada célula têm mutações. Os pais de um indivíduo com uma condição autossômica recessiva carregam cada um uma cópia do gene mutado, mas eles normalmente não mostram sinais e sintomas da condição.A LDM é herdada de forma autossômica recessiva. Na concepção, cada irmão/ã de um indivíduo afetado tem 25% de chance de ser afetado, 50% de chance de ser um portador assintomático e 25% de chance de não ser afetado e não ser um portador. Este risco é válido para cada gestação do casal que já teve um filho ou filha com LDM.O aconselhamento genético na leucodistrofia metacromática (LM) desempenha um papel essencial para famílias que enfrentam essa condição. Esta doença é transmitida de forma autossômica recessiva, o que significa que tanto meninos quanto meninas têm o mesmo risco de nascerem com LM. Para que uma pessoaseja afetada, é necessário que ambos os pais transmitam uma cópia alterada do gene específico. Caso um dos genes seja normal, a pessoa será apenas portadora e não manifestará sintomas, mas pode transmitir a variante aos seus filhos.

O aconselhamento genético não se resume apenas a explicar como a LDM é herdada ou a discutir o risco de recorrência. Ele envolve uma orientação abrangente para entender o diagnóstico, o acompanhamento, as opções de tratamento e o impacto emocional e familiar da condição. Profissionais especializados em genética médica oferecem apoio à família na tomada de decisões e no planejamento dos cuidados necessários.Quando há um diagnóstico genético prévio de LDM na família, é possível discutir alternativas reprodutivas, como a seleção de embriões saudáveis em casos de fertilização in vitro (FIV), utilizando testes genéticos específicos. Essa opção é uma das formas de prevenir a transmissão da doença e deve ser realizada dentro de um processo de aconselhamento genético, garantindo que a família esteja informada e preparada para tomas de forma autônoma e orientada as decisões necessárias em cada passo.


A) TRATAMENTOS APROVADOS 


Atualmente, os tratamentos aprovados para MLD são limitados e principalmente relacionados ao manejo dos sintomas (Biffi et al. 2013). O transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH) é atualmente o tratamento mais amplamente aceito para a leucodistrofia metacromática. Esse procedimento substitui células-tronco doentes por células-tronco saudáveis de um doador compatível, podendo retardar ou interromper a progressão da doença, especialmente em pacientes que ainda não apresentaram sintomas graves (Biffi et al., 2013).O transplante de células hematopoiéticas pode ser benéfico em formas juvenis ou adultas de leucodistrofia metacromática quando realizado em estágio inicial. O transplante de células-tronco hematopoiéticas pode estabilizar a progressão da doença quando realizado em um estágio inicial e pré-sintomático (ou seja, antes do início dos sintomas). A avaliação da indicação é individual e deve ser discutida conjuntamente pela equipe médica assistente e em conjunto com a família (https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/acn3.50975 e https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/fullarticle/2532819).

Outros tratamentos estão em desenvolvimento ou ainda não foram aprovados no território nacional e estão detalhados na seção “tratamentos em desenvolvimento”. 

B) TRATAMENTOS EM DESENVOLVIMENTO


Link tabela para inclusão no site: Leucodistrofia metacromática - tabela de ensaios clínicos

1) Terapia de Reposição Enzimática - Arilsulfatase A intravenosa: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33332761/

A leucodistrofia metacromática é uma doença de armazenamento lisossomal, causada pela atividade deficiente da arilsulfatase A. A terapia de substituição enzimática busca compensar a deficiência enzimática presente na MLD administrando a enzima funcional exogenamente para compensar a deficiência enzimática característica da MLD.Evidência científica: Ensaios clínicos e estudos pré-clínicos mostraram que a arilsulfatase A (ASA) humano recombinante intravenoso (IV) - rhASA - pode aumentar os níveis de enzima funcional no corpo, mas a sua capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica é limitada, restringindo a eficácia no sistema nervoso central.Desfechos preliminares: Potencialmente benéfica nos estágios iniciais da doença; eficácia limitada em fases avançadas devido à dificuldade de entrega da enzima ao cérebro.Estágio de desenvolvimento: Ainda em fases de pesquisa e desenvolvimento, com estudos clínicos em andamento.

2) Terapias de Modulação do Metabolismo - Administração de Varfarina


https://rdcu.be/dN9dp

Beerepoot, S., Nierkens, S., Boelens, J.J. et al. Neuropatia periférica na leucodistrofia metacromática: status atual e perspectiva futura. Orphanet J Rare Dis 14, 240 (2019). https://doi.org/10.1186/s13023-019-1220-4As terapias de modulação do metabolismo são uma abordagem promissora no tratamento da leucodistrofia metacromática (MLD). Essas terapias visam ajustar o metabolismo celular para compensar a deficiência enzimática causada pela mutação genética que leva à MLD. Uma das terapias alternativas estudadas sobre o metabolismo é a administração de varfarina. A hipótese é que a disponibilidade de vitamina K poderia ser um passo limitante na produção de esfingolipídios e na conversão de cerefásidos em sulfatídeos. Como a varfarina é um antagonista da vitamina K, foi levantada a possibilidade de que ela poderia mitigar o fenótipo da LDM, reduzindo a formação de sulfatídeos.Evidência científica: Pesquisas pré-clínicas indicam que essas abordagens podem reduzir a acumulação de substâncias tóxicas nas células afetadas, incluem a redução do acúmulo de substrato, mas ainda estão em fases iniciais de estudo.Desfechos preliminares: Eficaz em modelos animais e estudos iniciais, necessitando de mais pesquisa para validação clínica em humanos. Estágio de desenvolvimento: Os estudos com varfarina estão em estágios iniciais de pesquisa clínica. Embora os resultados pré-clínicos sejam promissores, são necessários mais ensaios clínicos com maior número de participantes para validar a eficácia e segurança dessa abordagem em pacientes com LDM.

3) Terapia genética com células-tronco hematopoiéticas autólogas: https://clinicaltrials.gov/study/NCT02559830?cond=Metachromatic%20Leukodystrophy&aggFilters=status:not%20rec%20act%20com%20ter%20enr%20sus&viewType=Table&limit=100&page=1&rank=7A terapia genética com células-tronco hematopoiéticas autólogas (HSC) para tratamento da Leucodistrofia Metacromática (LM) é uma abordagem que está sendo estudada, visando  tratar a doença utilizando as próprias células-tronco do paciente. As células são coletadas, geneticamente modificadas em laboratório, a fim de expressar a enzima arilsulfatase A (ASA) e, em seguida, reinfundidas no paciente. A modificação genética corrige a deficiência enzimática, permitindo que as células produzam ASA, ajudando a prevenir o acúmulo de sulfatídeos e a progressão da doença.Evidência Científica: O estudo clínico investiga o uso de células-tronco hematopoiéticas autólogas modificadas geneticamente para tratar a Leucodistrofia Metacromática (LM), focando na expressão da enzima arilsulfatase A (ASA).Desfechos preliminares: Os resultados preliminares sugerem que a terapia pode prevenir a progressão da doença, possivelmente mais eficaz em pacientes pré-sintomáticos ou nos estágios iniciais, quando ainda há pouca ou nenhuma degradação neurológica irreversível; mas dados concretos sobre a eficácia geral ainda estão sendo coletados e analisados.Estágio de desenvolvimento: O estudo encontra-se em fase 1/2, indicando que está testando segurança, dosagem e eficácia preliminar em um pequeno grupo de pacientes.

4) Modelagem do padrão de ativação de macrófagos na adrenoleucodistrofia ligada ao cromossomo X: https://clinicaltrials.gov/study/NCT04925349?cond=Metachromatic%20Leukodystrophy&aggFilters=status:not%20rec%20act%20com%20ter%20enr%20sus&viewType=Table&limit=100&page=1&rank=17Embora a Leucodistrofia Metacromática (LM) não seja considerada uma doença neuroinflamatória, observa-se uma ativação dos macrófagos do Sistema Nervoso Central (SNC), juntamente ao aumento de citocinas inflamatórias no cérebro de pacientes com DLM e em camundongos. Sendo assim, estudos recentes buscam entender como os macrófagos são ativados e funcionam, podendo revelar alvos terapêuticos e estratégias que podem ser aplicadas para tratar outras doenças de desmielinização, como a leucodistrofia metacromática.Evidência Científica: O estudo visa entender o padrão de ativação dos macrófagos no SNC em pacientes com adrenoleucodistrofia ligada ao X, observando o aumento de citocinas inflamatórias.Desfechos preliminares: Este estudo é exploratório e focado em identificar alvos terapêuticos potenciais, portanto, não há dados concretos de eficácia para tratamentos específicos.Estágio de desenvolvimento: O estudo está em fase de pesquisa básica e observacional, concentrando-se na modelagem e compreensão da ativação dos macrófagos.

5) Transplante de SCU de Doenças Metabólicas Hereditárias com Administração de Células Oligodendrócitos-Semelhantes Derivadas de SCU Intratecais: https://clinicaltrials.gov/study/NCT02254863?cond=Metachromatic%20Leukodystrophy&aggFilters=status:not%20rec%20act%20com%20ter%20enr%20sus&viewType=Table&limit=100&page=1&rank=21


O transplante de células-tronco hematopoiéticas do cordão umbilical (SCU) com administração intratecal de células oligodendrócitos-semelhantes derivadas de SCU, é uma abordagem inovadora para tratar doenças metabólicas hereditárias como a leucodistrofia metacromática (LM). O processo envolve a coleta e preparação das células-tronco do cordão umbilical, seguidas de sua diferenciação em células oligodendrócitos-semelhantes, responsáveis pela produção de mielina no sistema nervoso central. Essas células, por fim, são administradas diretamente no líquido cefalorraquidiano por meio de uma injeção intratecal, permitindo que alcancem o sistema nervoso central de maneira mais eficaz. Possíveis benefícios: 

  • Remielinização: ajuda a reparar a mielina danificada, melhorando a condução nervosa e a função neurológica. 
  • Efeitos imunomoduladores: ajudando a reduzir a inflamação no sistema nervoso central, o que pode levar a uma melhora nos sintomas motores e cognitivos, resultando em uma melhor qualidade de vida para os pacientes.

Evidência Científica: Este estudo avalia a eficácia do transplante de células-tronco hematopoiéticas do cordão umbilical (SCU) com administração intratecal de células oligodendrócitos-semelhantes derivadas de SCU para tratar doenças metabólicas hereditárias como a Leucodistrofia Metacromática (LM).Desfechos preliminares: Os resultados preliminares indicam que essa abordagem pode melhorar a condução nervosa e função neurológica, bem como reduzir a inflamação no sistema nervoso central.Estágio de desenvolvimento: O estudo está em fase inicial, focando na segurança e eficácia preliminar.

C) PESQUISA CLÍNICA NO BRASIL 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Metachromatic+Leukodystrophy&filter=pubt.clinicaltrial – ensaios clínicos sobre a Leucodistrofia Metacromática 

No Brasil, a pesquisa clínica sobre a Leucodistrofia Metacromática (DLM) está em fase de ascensão. Atualmente contamos com um estudo intervencional, não-randomizado, multicêntrico aberto, que avalia os resultados de segurança e eficácia do HGT-1110 administrado por via intratecal em crianças com DLM que participaram do estudo de escalonamento de dose, HGT-MLD-070 (NCT01510028), até a Semana 40 e estão recebendo o medicamento do estudo a cada duas semanas. O Hospital de Clínicas de Porto Alegre é o representante brasileiro dentro da pesquisa, que conta também com outros 14 centros. Dentre eles podemos citar “The Children's Hospital at Westmead” em Westmead, Austrália; “Detska Interni Klinika” em Brno na Tcheca e “Rigshospitalet” em Copenhagen na Dinamarca. 

O estudo está ativo, porém já passou da fase de recrutamento, e opera com 24 participantes entre 0 e 13 anos de idade, de todos os sexos, cujos critérios de inclusão foram definidos pela participação do Estudo HGT-MLD-070 (NCT01510028) até a Semana 40, ausência de problemas médicos ou de segurança que contra indiquem a participação, e o fornecimento de consentimento por parte do participante, os pais do participante ou representantes legais autorizados, informado por escrito e/ou assentimento (se aplicável) antes de realizar quaisquer atividades relacionadas ao estudo

A primeira publicação ocorreu em 2013-06-27 e a última atualização em 2023-07-21

https://clinicaltrials.gov/study/NCT01887938?cond=Metachromatic%20Leukodystrophy&aggFilters=status:not%20rec%20act%20com%20ter%20enr%20sus&viewType=Table&limit=100&page=1&rank=8


D) TRATAMENTOS PARA QUALIDADE DE VIDA - Fisioterapia, fonoaudiologia, Terapia ocupacional, equoterapia, hidroterapia, possibilidade de gastro (dependendo dos avanços dos sintomas), alimentação - Acompanhamentos multidisciplinares sugeridos.

A progressão clínica da LDM cursa com alterações cognitivas e neuromotoras que, inicialmente, limitarão o indivíduo a exercer certas funções diárias e que, a longo prazo, poderá evoluir a ponto de torná-lo completamente dependente de assistência externa. Algumas dessas alterações são: perda gradativa de sustentação postural, dificuldade de fala, crises convulsivas, ataxia, hipertonia muscular crescente, deformidades osteomusculares.

Nesse contexto, o acompanhamento multidisciplinar é de suma importância para melhorarmos a qualidade de vida e sintomatologia do paciente. O foco principal da equipe de reabilitação é a prevenção de complicações secundárias, como as deformidades osteomusculares, as infecções e aspirações brônquicas que podem evoluir para quadros graves de pneumonia. Os profissionais que estão mais envolvidos na reabilitação funcional são os fisioterapeutas, fonoaudiólogos e psicólogos. Eles utilizam diversas técnicas e ferramentas que retardam o avanço da doença e melhoram a qualidade de vida dos pacientes. As intervenções fisioterapêuticas, por exemplo, auxiliam no mantimento da postura adequada, evitando e/ou atrasando o surgimento das deformidades.

RIBEIRO, Erica de Queiroz; RIBEIRO, Maysa Ferreira Martins. Leucodistrofia Metacromática: Relato de Caso de Dois Irmãos Consanguíneos. Revista Neurociências, [S. l.], v. 21, n. 4, p. 580–586, 2013. DOI: 10.34024/rnc.2013.v21.8152. Disponível em: https://periodicos.unifesp.br/index.php/neurociencias/article/view/8152. Acesso em: 17 jul. 2024.

Guimarães, E. L., & Toledo, D. K. B. LEUCODISTROFIA METACROMÁTICA (LDM)–ESTUDO DE CASO. http://www.unifafibe.com.br/revistasonline/arquivos/revistafafibeonline/sumario/9/18052011154032.pdf O objetivo central do manejo clínico deve ser focado na melhoria da qualidade de vida por meio de medidas gerais. Todas as medidas devem ser utilizadas com vistas a maximizar as funções intelectuais e neuromusculares, através da otimização do aporte nutricional (inclusive com a decisão ou não do uso de gastrostomia), terapia física (terapia motora e respiratória), manejo de complicações infecciosas e controle farmacológico das crises convulsivas (Balsev et al., 1997). É sempre importante que o tratamento desses pacientes ocorra dentro de uma equipe multidisciplinar, sendo oferecida uma rede de suporte à família, já que mesmo os casos mais graves da forma infantil tardia podem ter uma evolução arrastada por mais de uma década.https://lume.ufrgs.br/bitstream/handle/10183/29560/000703450.pdf?sequence=1&isAllowed=y